Renin의 분비와 Angiotensin 생성

발견 

  Renin은 신장 추출물에서 혈압을 상승시키는 물질로 처음 발견되었고, angiotensin은 신장정맥 혈액 내로 유리되는 혈압 상승물질로서 처음 알려졌다.

  그후 Renin은 단백분해효소로 작용하여 혈장단백인 angiotensinogen으로부터 angiotensin I을 분해하며 angiotensin I은 다시 ACE(angiotensin 전환효소)에 의해 angiotensin II의 활성형으로 전환된다는 것이 밝혀졌다.(RAS; renin-angiotensin system)

 

Angiotensinogen -> (Renin) -> Angiotension I -> (ACE) -> Angiotensin II

 

  임상적으로 유효한 RAS 억제 약물들은 고혈압을 필두로 하여 울혈성 심부전, 심근경색 등 당뇨병성 신장병증 등 다양한 질환에 중요한 치료제로 사용되고 있으며 탁월한 치료효과를 나타내고 있다. 그 종류도 ACE 억제제 뿐 아니라, 선택적 제1아형 angiotensin수용체(AT1) 봉쇄제 및 직접적 renin억제제(DRI, direct renin inhibitor) 등으로 다양화 되었다.

• ACE 억제제
• AT1 봉쇄제
• DRI (직접적 renin억제제)

Renin의 생성 및 분비

  Renin은 신장의 사구체옆 세포(juxtaglomerular cell)에서 preproenzyme 형태로 합성 저장된다. Preproenzyme은 prorenin이 되고, 단백 분해를 통해 renin으로 활성화된다. Prorenin과 renin은 사구체 옆 세포에서 공존하고 있다가 같이 혈중으로 분비되며, prorenin의 혈중농도는 renin보다 10배 높다. 혈중 prorenin이 조직의 (pro)renin 수용체에 결합하면 renin으로 활성화되며, 이렇게 생성된 renin은 국소적으로 조직내 RAS를 활성화한다.

  Renin은 다음의 3가지 경로를 통해 분비된다.

1. 치밀반점 경로 (Macular Densa pathway)
2. 신장 내 압수용체 경로 (Intrarenal Baroreceptor pathway)
3. 교감신경성 베타 수용체 경로 (b-Adrenergic receptor pathway)

Juxtaglomerular Cell --> Preproenzyme -> prorenin -> renin -> RAS 활성

치밀반점 경로(Macular Densa pathway)

  굵은 상행고리(thick ascending limb)의 표피 부분에 원추 상피 세포가 모인 부위를 치밀반점이라고 한다. 치밀반점에서는 Na+-K+-2Cl- 운반체에 의해 NaCl 재흡수가 일어난다. 이때 치밀반점내로 NaCl 이동이 증가하면 사구체 옆 세포로부터 renin 분비는 억제되고, 역으로 NaCl 이동이 감소하면 renin 분비는 항진된다. 

  이 과정에서 ATP, adenosine, prostaglandin(PGE2, PGI2) 등의 물질이 유리된다고 알려져있다. 이 중 ATP는 P2Y 수용체에 작용하여 renin 분비를 억제시키고, 반대로 adenosine은 A1 수용체에 작용하여 renin 분비를 항진시킨다. Prostaglandin(PGE2, PGI2)은 세포내 c-AMP를 증가하여 renin 분비를 항진시킨다. 또한 inducible cycooxygenase(COX2)는 prostaglandin 분비를 항진시키고, Neuronal nitric oxide synthase(nNOS) 역시 치밀 반점 경로를 조절한다. 흥미롭게도 장기적으로 Na+ 섭취를 제한할 경우 COX2 및 nNOS 생성이 상향 조절된다. 한편, 생리적인 상황 하에서 강내 Na+ 농도는 Na+-K+-2Cl- 운반체의 중간 유효농도보다 월등히 높은 상태를 유지하게 된다. 반면에 K+ 및 Cl- 농도는 중간 유효농도 수준을 유지하게 된다. 그러므로 Na+-K+-2Cl- 운반체의 활성은 Na+ 농도보다는 Cl- 농도에 더 민감하게 영향 받는다. 따라서 치밀반점 경로를 통한 renin 분비 역시 Na+ 보다는 Cl- 농도 변동에 더 민감하게 반응한다.

신장 내 압수용체 경로(Intrarenal Baroreceptor pathway)

  혈압이 상승하거나 신장 혈류가 증가하면 renin 분비는 억제되고, 반대로 혈압이 하강하거나 신장 혈류가 감소하면 renin 분비는 증가한다. 이 경로에는 prostaglandin과 확장-활성 이온 통로가 관여한다.

교감신경 베타-수용체 경로(b-Adrenergic receptor pathway)

  NE가 사구체옆 세포 막에 존재하는 교감신경 b 수용체를 흥분시키면 renin 분비가 증가한다.

 

  또한, Renin의 분비는 RAS의 마지막 생성물인 angiotensin II에 의해서도 역으로 조절 받는다. Angiotension II에 의한 조절과정은 앞서 설명한 3가지 기전들을 포함한다. 먼저, angiotension II는 사구체 옆 세포 막에 존재하는 AT1 수용체를 흥분시켜 renin 분비를 억제한다. (이를 'short-loop negative feedback'이라 한다.) Angiotensin II가 혈관의 AT1 수용체를 흥분시키면 혈압이 상승되며, 할압 상승은 신장의 근위 곡 세뇨관에서 Na+ 재흡수 감소를 초래한다. 그 결과 두꺼운 상행고리 강내에 도달하는 요 중 Na+ 농도는 증가하게 되고, 치밀반점으로 NaCl 이동이 증가되어 치밀반점 경로를 통한 renin 분비가 억제된다. 또한 혈압 상승은 압수용체(baroreceptor)를 통해 교감신경계의 톤(tone)을 낮추어 b 수용체 경로를 통한 renin 분비 억제를 초래한다. 이와 같은 과정을 통해 혈압 상승이 renin 분비 억제를 일으키는 과정을 'long-loop negative feedback'이라 한다.

• short-loop negative feedback
• long-loop negative feedback

  Renin 분비는 NSAIDs, 고 효능 이뇨제(loop diuretics), 중추 신경성 교감신경 억제 약물(centrally acting sympatholytics), b 수용체 억제제 등에 의해서도 영향 받는다.

Angiotensinogen

  사람의 angiotensinogen은 452개의 아미노산으로 이루어져 있으며, 간에서 preangiotensinogen으로 생성되고 유리된다. 그러나 angiotensinogen은 지방세포, 뇌의 일부, 콩팥 세포 등에서도 생성된다. Angiotensinogen 생성은 염증, estrogen, insulin, glucocorticoids, 갑상샘 호르몬, angiotenson II에 의해 촉진된다.

 

간(+지방세포, 뇌의 일부, 신장세포) --> preangiotensinogen

Angiotensin 전환효소(ACE, Angiotensin Converting Enzyme)

  ACE는 세포막에 걸쳐서 밖으로 노출되어 있는 외장효소(ectoenzyme)로, 혈관의 경우 전체 혈관계에 걸쳐 내피 세포에 부착되어 혈관 강 내로 노출되어 있는 형태로 존재한다.