Angiotensin II

Angiotensin II의 생성 과정

  Renin은 aspartyl protease로서 혈중에 존재하는 angiotensinogen의 10번, 11번 아미노산인 Leu-Val 결합을 절단하여 아미노산 10개인 angiotension I(Ang(1-10))을 생성한다. Angiotensin I은 angiotensin 전환효소(ACE)에 의하여 분해되어 8개 아미노산인 angiotensin II로 된다. Renin은 renin-angiotensin 계에서 angiotensin II 생성 속도의 조절 인자이고, 혈중 renin의 반감기는 약 15분이다.

  ACE-유사 carboxypeptidase인 ACE2는 angiotensin I을 Ang(1-9)으로 angiotensin II를 Ang(1-7)으로 분해한다고 알려져있다. ACE2의 친화력은 angiotensin II가 angiotensin I보다 400배 이상 높다. Ang(1-7)은 MAS 수용체와 결합하여 혈관 확장과 세포 증식 억제 작용을 나타낸다. ACE2의 작용은 ACE 억제제로 경감되지 않는다.

  대부분의 angiotensin II은 aminopeptidase에 의하여 가수 분해되어 7개 아미노산인 angiotensin III로 된다. Angiotensin III 역시 angiotensin II와 같은 작용을 나타내므로 aldosterone을 분비시키고 혈관을 수축시켜 혈압을 상승시킬 수 있으나 그 강도는 angiotensin II보다 매우 약하다. Angiotensin III는 aminopeptidase M에 의해 다시 angiotensin IV (Ang(3-8))로 되며, 이는 기억과 인식 작용에 지대한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 angiotensin이라고 하면 angiotension II를 말한다.

  Renin-angiotensin계의 생성 과정은 대부분 이와 같이 혈행을 통하여 나타나게 된다. 그러나 일부 renin-angiotensin계는 이같은 내분비적 경로와는 무관하게 조직 내에서 국소적으로 생성되기도 한다. 이를 '국소적-조직(local-tissue)-renin-angiotensin계'라 한다. 국소적-조직-renin-angiotensin계는 renin 혹은 prorenin이 (pro)renin 수용체에 결합함으로써 활성화된다. Renin 혹은 prorenin은 신장에서 생성되어 혈중에서 조직으로 흡수되어 활용(외인성, extrinsic)되기도 하지만, 아예 조직에서 생성하기도 한다.(내인성, instrinsic). 실제 뇌, 뇌하수체, 혈관, 심장, 신장, 부신수질 등의 세포에는 renin, angiotensinogen 및 ACE의 mRNA가 존재하며, 이들 세포들을 배양할 경우 renin, angiotensinogen, angiotensin I, angiotensin II, angiotensin III가 만들어진다. 그러므로 renin-angiotensin계를 이루는 모든 물질들이 조직 내에서 생성되는 내인성 과정도 존재하고 있음을 알 수 있다.  국소적-조직-renin-angiotensin계는 혈관, 심장 및 신장의 기능 조절에 더해, 세포비대, 염증, 개조, 세포사멸 등에 중요한 역할을 담당하고 있다. 이들 작용은 섬유화, 암세포 발달과도 관련될 수 있다.

(Pro)renin 수용체

  (Pro)renin 수용체는 세포 표면에 존재하고 pro-renin 또는 renin과 선택적으로 결합한다. 사람의 (Pro)renin 수용체는 350개 아미노산으로 이루어져 있으며, 다른 세포막 단백들과는 동질성이 전혀 없는 독자적인 단백질이다.

  (Pro)renin 수용체에 prorenin 혹은 renin이 결합하면 renin의 효소 촉매 작용이 4~5배 증가하며, 또한 prorenin 역시 단백 절단 없이 그 자체 상태에서 활성화된다. 활성화된 renin은 angiotensinogen을 절단해서 angiotensin I으로 전환하고, 이렇게 생성된 angiotension I은 ACE에 의해 다시 angiotensin II로 전환된다. 국소적으로 생성된 angiontension II는 AT1 수용체를 매개하여 세포성장, collagen 생성, 섬유화, 염증 및 세포사멸을 초래하는 세포내 신호과정을 촉진한다.

  Prorenin 혹은 renin의 결합으로 활성화된 (Pro)renin 수용체는 angiotensin II와 무관한 신호과정을 통해 ERK1/2, p38, tyrosine kinases, TGF-b gene 발현 및 plasminogen activator inhibitor type 1(PAI-1)을 활성화한다. 이 과정은 ACE 억제제나 AT1 수용체 길항제로 봉쇄되지 않으며, 섬유화, 신증(nephrosis) 및 장기손상으로 이어진다. (Pro)renin 수용체는 심장, 뇌, 부신, 태반, 지방세포, 간, 신장 등에 풍부하게 존재한다.

약리작용

  Renin-Angiotensin계의 작용은 말초저항 변동, 신장기능 변동, 심혈관계 구조 변동으로 대변할 수 있다. Angiotensin II는 직접 혈관을 수축시켜 말초저항을 높임으로써 혈압을 상승시킨다.(말초 저항 변동). Angiotensin II의 혈압상승 작용은 직간접적으로 교감신경계 및 부교감신경계 항진의 여향을 받게 된다. Angiotensin II는 혈압 상승을 초래하지 않는 저용량에서 부신피질에 작용하여 aldosterone을 분비시키며, 결과적으로 체액과 전해질 균형, 혈압 및 혈액량 등을 조절한다. Renin-Angiotensin계는 기능적인 작용 이외에도, 심장 및 혈관 세포 증식, 세포의 기질(extracellular matrix)의 축적과 비대와 같은 조직학적 변성에도 기여한다.

혈관

  Angiotensin II에 대한 혈관수축은 주로 모세혈관 이전 세동맥에서 현저하며, 이보다는 약하지만 모세혈관 이후 세정맥에서도 수축이 일어난다. Angiotensin II에 대하여는 피부, 내장 및 신장의 동맥들이 가장 예민하게 반응한다. 주로 혈관 평활근에 직접 작용하지만 교감신경의 흥분성을 증가시켜 간접적으로도 작용한다.

심장

  Angiotensin II는 심방과 심실근의 세포막에 직접 작용하여 전압 민감성 Ca2+ 통로를 통한 Ca2+의 유입을 증가시켜 수축력을 증가시킨다. Angiotensin II는 직간접적으로 중추와 말초에서 교감신경을 흥분시키며, 이로 인하여 심근수축력과 박동수가 증가한다. 그러나 전신 혈압 상승으로 압력수용체가 활성화되면 미주신경의 반사작용이 나타나게 되면서 수축력 및 박동수가 오히려 감소할 수 있으며 그에 따라 심박출량 역시 감소될 수 있다. 결과적으로 angiotensin II의 심장에 대한 작용은 혈압 변동에 큰 영향을 끼치지 못하게 된다.

부신

  Angiotensin II는 부신피질의 사구대(zona glomerulosa)에 작용하여 aldosterone을 분비한다. Aldosterone은 집합세뇨관에 작용하여 Na+ 축적과 K+과 H+ 배설을 촉진시킨다. Angiotensin II는 또한 부신수질의 크롬친화세포(chromaffin cell)를 탈분극시킴으로써 catecholamine의 유리를 증가시킨다. 그러므로 크롬친화세포종(pheochromocytoma) 환자에서는 angiotensin II의 투여가 위험한 반응을 일으킨다.

신장

  Angiotensin은 근위 세뇨관에서 Na+/H+ 교환을 촉진하여, Na+/Cl- 및 bicarbonate 재흡수를 촉진한다. Angiotensin은 신장 혈류를 감소시키고 사구체 여과율을 떨어뜨린다. 즉, 사구체로 유입되는 소동맥과 사구체로부터 나오는 소동맥을 수축시켜 결과적으로 사구체 여과율을 감소시킨다. 뿐만 아니라 Angiotensin은 mesangial cell도 수축시키며, 이 작용 역시 사구체 여과율 저하로 이어진다. 여기에 교감신경 항진도 가세하여 사구체 여과율 감소를 더욱 심화하게 된다.

말초 교감신경계

  Angiotensin II는 교감신경말단에서 NE의 재흡수를 억제함으로써 교감신경 기능을 항진시킨다. 대량의 angiotensin II는 신경절 세포를 직접 흥분시키기도 한다. 또한 angiotensin은 혈관 평활근의 NE에 대한 감수성을 증가시킨다.

중추신경계

  Angiotensin II를 척추동맥 내로 소량 주사하면 혈액뇌장벽 바깥에 놓여 있는 맨 아래 구역(area postrema)과 뇌 활밑 기관(subfornical organ)등에 작용하여 교감신경의 흥분성 유출을 증가시킴으로써 지속적인 혈압 상승이 나타난다. 뇌의 이러한 반응에는 혈액 내 angiotensin II와 아울러 뇌에 존재하는 국소(조직)renin-angiotensin계가 관여한다. Angiotensin II는 중추적으로 갈증을 일으켜서 물을 마시게 하며, neurohypophysis로부터 vasopressin 분비를 촉진시킨다.

혈압의 변동

  Angiotensin에 의한 혈압 변동은 앞서 설명한 바와 같이 다양한 장기들에서 다양한 직간접 반응들이 어우러져서 복잡한 양상을 나타낸다. Angiotensin을 정맥내로 한번 주사하면 혈관을 직접 수축시켜 말초저항을 높임으로써 10초 이내에 혈압이 상승하여 최고치에 도달한 후 몇 분 안에 정상으로 돌아온다(급속 승압 반응). Angiotensin의 혈압 상승 작용은 분자량을 기준으로 비교하면 norephinephrine보다 40배 이상 강하다. 반면 angiotensin의 심장수축 항진작용은 교감신경계 및 부교감신경계의 직간접적 항진과 어우러져 결과적으로는 혈압 상승에 뚜렷한 기여를 하지 못한다.

  한편, 급속 승압 반응을 나타내지 못하는 저농도의 angiotensin을 계속 주입할 때는 수일에 걸쳐서 혈압이 서서히 상승하게 된다.(완속 승압 반응). 완속 승압 반응은 angiotensin의 신장에 대한 작용과 angiotensin에 의해 분비된 aldosterone 작용이 복합되어 체내 Na+과 수분 축적을 유발한 결과이다.

심혈관계 구조 변동

  Angiotensin II는 혈관과 심장 근육세포의 이동, 분열을 촉진하여 심혈관의 세포비대를 일으킨다. Angiotensin II는 세포 사이의 기질(extracellular matrix)의 증식과 섬유화도 초래한다. 세포 배양 시 angiotensin II는 원발암유전자(protooncogene)인 c-fos, c-jun, c-myc와 egr-l mRNA의 발현을 증가시킨다. 이러한 구조 변동 작용은 울혈성 심부전에서 치명적인 심근개조(ventricular remodeling)을 일으키게 되며, ACE 억제제 및 angiotensin 수용체 길항제가 여러 심장 질환에서 울혈성 심장기능상실(CHF, congestive heart failure)로 이어지는 발생을 늦추거나 예방하여 궁극적으로 장기 생존률을 높이는 효과를 뒷받침한다. Aldosterone도 섬유화 등 구조 변동에 관여한다.